51 B.C. Cleopatrast ja tema vennast Ptolemaios XIII-st saavad Egiptuse valitsejad / õed-vennad / abikaasad. Aastal 48 B.C. Armukesteks said Cleopatra ja Julius Caesar. Temast sai ainus valitseja, kui tema vend uppus Aleksandria sõda (47 B.C.). Seejärel pidi Cleopatra formaalsuse huvides abielluma teise vennaga, Ptolemaios XIV-ga. Aastal 44 B.C. Julius Caesar suri. Cleopatra tappis oma venna ja määras kaasreagendiks oma 4-aastase poja Caesarioni. Mark Antony sai tema väljavalituks 41 B.C.
Aastal 48 B.C. Julius Caesar saabus Egiptusesse ja kohtus 22-aastase mehega Kleopatra, väidetavalt vaibal rullitud. Järgnes afäär, mille tagajärjel sündis poeg Caesarion. Caesar ja Cleopatra lahkusid Alexandriast Rooma 45 B.C. Aasta hiljem mõrvati Caesar.
Kui Mark Antony ja Octavian (saada Keiser Augustus) tuli võimule pärast Caesari mõrva, asus Cleopatra koos Antonyga ja temaga sündis kaks last. Rooma oli selle vapustavusega ärritunud, kuna Antony andis neile osa Rooma impeerium tagasi oma kliendi Egiptuse juurde.
Arvatakse, et Cleopatra tappis end. Legendi kohaselt tappis ta ise, lastes pargas purjetades rinnale tuhara. Pärast Cleopatrat, kes oli Egiptuse viimane vaarao, sai Egiptus vaid järjekordseks Rooma provintsiks.
Cleopatra on teadaolevalt esimene Egiptuse Ptolemaioside peres õppinud kohalikku keelt rääkima. Tema sõnul on ta rääkinud ka kreeka keelt (emakeel), meedikute, parteilaste, juutide, araablaste, süürlaste, trogodytae ja etiooplaste keeli (Plutarch vastavalt Goldsworthy Antony ja Kleopatra (2010)).
Cleopatra (tegelikult Cleopatra VII) oli Ptolemaiose Auletese (Ptolemaios XII) ja tema venna naine, nagu Egiptuses, Ptolemaios XIII ja siis, kui ta suri, Ptolemaios XIV oli tavaks. Cleopatra pööras abikaasadele vähe tähelepanu ja valitses omaette.
Cleopatrat tuntakse kõige paremini oma suhetest juhtivate roomlaste, Julius Caesari ja Mark Antonyga ning tema surma viisist. Ptolemaios Auletese ajaks oli Egiptus suuresti Rooma kontrolli all ja kohustas Rooma rahaliselt. Lugu räägib sellest, et Cleopatra korraldas Rooma suure juhi Julius Caesariga kohtumise, keerates vaiba, mis kingiti Caesarile kingituseks. Tema eneseesitlusest hoolimata oli see Cleopatral ja Caesaril suhe, mis oli osaliselt poliitiline ja osaliselt seksuaalne, olgu see siis väljamõeldis. Cleopatra esitas Caesarile meessoost pärija, kuigi Caesar ei näinud poissi sellisena. Caesar viis Cleopatra Rooma koos temaga. Kui ta tapeti märtsis Ides, 44 B. C., Ides, oli aeg Cleopatral koju naasta. Varsti tutvustas end veel üks võimas Rooma juht Mark Antony isiksuses, kes koos Octavianusega (varsti Augustusest) oli võtnud Rooma kontrolli alla. Antony ja Octavianus olid abielus, kuid pärast lühikest aega Cleopatraga lõpetas Antony hoolitsemise oma naise, Octaviani õe pärast. Muud kahe inimese vahelised armukadedus ning mure Egiptuse ja Egiptuse huvide liigse mõju pärast Antonyile tekitasid avatud konflikti. Lõpuks võitis Octavianus, Antony ja Cleopatra surid ning Octavian võttis vaenu Cleopatra maine vastu. Selle tulemusel, hoolimata sellest, et Cleopatra võib olla ka kunsti alal, teame temast üllatavalt vähe.